Elucidating Structural Details of Ras-Effector Interactions

Authors : Serena MURATCIOĞLU, Saliha Ece ACUNER ÖZBABACAN

Pages : 90-99

Doi:10.7240/jeps.528662

View : 12 | Download : 10

Publication Date : 2019-03-31

Article Type : Research Paper

Abstract :Hücre zarıyla ilintili küçük Ras proteinleri pek çok efektöre bağlanıp onları aktif hale getirerek hücre çoğalması, göçü, hayatta kalma ve farklılaşması gibi çeşitli hücresel işlevleri kontrol ederler. Ras üzerindeki mutasyonlar, yapısal olarak aktif proteine sebebiyet verir ve insandaki birçok kanser tipinde tespit edilmişlerdir ve Ras topluluğu Ras’ı hedef alan küçük moleküllü inhibitörler tasarlamak yerine Ras’ın efektör yolaklarındaki protein-protein etkileşimlerini hedef alarak Ras’ın zar üzerindeki lokalizasyonunu engellemeyi amaçlamaktadır. Ras’ın en çok çalışılan efektörleri, Raf, PI3K ve RalGDS, Ras’a aynı yüzeyden bağlanmasına rağmen karşıt sinyal yolaklarını ortaya çıkarırlar ve dolayısıyla hücrenin bu yolaklar arasındaki zamansal ve mekansal kararları kritik öneme sahiptir. Ras/efektör etkileşimlerinin yapısal detaylarını açığa çıkarmak, hücrenin karar mekanizmasını anlamamıza ve protein-protein etkileşimlerini hassas olarak hedeflememize yardımcı olabilir. Bununla birlikte, sadece birkaç Ras/efektör kompleksinin kristal yapısı PDB`de bulunmaktadır. Bu çalışmada, Ras/efektör komplekslerinin 3 boyutlu yapıları PRISM algoritması ile modellenmiştir ve Ras üzerindeki sıcak nokta kalıntılarının yanı sıra önemli bağlanma bölgeleri belirlenmiştir. Efektörler ayrıca, rekabetçi yolları ve `efektör lobu` dışındaki bağlayıcı bölgeleri belirlemek için Ras`daki bağlayıcı bölgelere göre sınıflandırılmıştır. Modellenen kompleksler, Ras ve ortakları arasındaki arayüzeyler hakkında onkojenik Ras sinyal iletimini bloke etmek için ilaç tasarım çalışmalarına rehberlik etme potansiyeli olan önemli bilgiler ortaya koymaktadır.
Keywords : Ras efektörleri, onkojenik sinyal iletimi, protein protein etkileşimi, protein protein arayüzeyi, protein yapısı