Glucosylceramide Synthase Is a Novel Biomarker of Midostaurin-Induced Cytotoxicity in Non-Mutant FLT3 Positive Acute Myeloid Leukemia Cells

Authors : Hande Nur ŞAHİN, Aysun ADAN

Pages : 149-155

Doi:10.26650/experimed.2021.974943

View : 59 | Download : 8

Publication Date : 2021-12-08

Article Type : Research Paper

Abstract :Amaç: Glukozilseramid sentaz insert ignore into journalissuearticles values(GSS); tarafından sentezlenen gluko-zilseramid insert ignore into journalissuearticles values(GS); birçok kanser türünde hücre yaşamını ve proliferas-yonunu sağlamaktadır. Ancak, mutant olmayan Fms-benzeri tirozin kinase 3 insert ignore into journalissuearticles values(FLT3); pozitif akut miyeloid lösemi insert ignore into journalissuearticles values(AML); patogenezindeki rolü açıklanmamıştır. Çoklu kinaz inhibitörü olan midostaurin mutant FLT3 AML tedavisinde etkili olmasına rağmen mutant olmayan FLT3 pozitif AML’deki klinik etkisi gözden kaçırılmıştır. Bu çalışmada, midostaurinin GSS inhibitörü ile kombinasyonunun yabanıl tip FLT3 ifadesine sahip AML hücrelerindeki etkisinin belirlenmesi ve moleküler mekanizmalarının açıklanması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Midostaurin, PDMP insert ignore into journalissuearticles values(GSS inhibitörü); ve kombi-nasyonların THP1 hücreleri üzerindeki sitotoksik ve sitostatik etkileri sırasıyla MTT testi ve PI boyaması ile akım sitometri kullanılarak belirlenmiştir. Kombinasyon indeksleri insert ignore into journalissuearticles values(CI); Calcusyn programı ile hesaplanmıştır. GSS ifadesi western blot ile belirlenmiştir. Bulgular: Midostaurin GSS ifadesini baskılamıştır. FLT3 ve GSS’ın birlikte inhibe edilmesi kontrolle karşılaştırıldığında hücre çoğalmasını baskılamıştır. Kombinasyonlar sinerjistik sitotoksik etki göstermiştir insert ignore into journalissuearticles values(CI<1);. Kombinasyon hücre döngüsünün G2/M fazındaki hücre populasyonunu arttırmıştır. Sonuç: Mutant olmayan FLT3 AML’de GSS inhibisyonunun midostaurin’in etkisini arttırdığı saptanmıştır. Detaylı mekanizma çalışmaları yapıldıktan sonra kombinasyon tedavisinin midostaurin’in sınırlı klinik kullanımını arttırması açısından yeni bir yaklaşım olabileceği düşünülmektedir.
Keywords : Hücre döngüsü, FLT3 mutant olmayan AML, glukosilseramid sentaz, midostaurin

ORIGINAL ARTICLE URL